In silico biological discovery with large perturbation models

این مقاله یک مدل یادگیری عمیق جدید به نام Large Perturbation Model یا به اختصار LPM را معرفی می‌کند که برای یکپارچه‌سازی داده‌های ناهمگن آزمایش‌های perturbation (آشفتگی یا مداخله زیستی) طراحی شده است. مسئله اصلی این است که آزمایش‌های perturbation که در زیست‌شناسی برای درک روابط علی بین ژن‌ها، ترکیبات شیمیایی و فنوتیپ‌های بیماری انجام می‌شوند، بسیار متنوع و ناهمگن هستند و ترکیب بینش‌های حاصل از آن‌ها دشوار است. هر آزمایش ممکن است از نوع متفاوتی از perturbation (مثلا مداخله ژنتیکی یا ترکیب شیمیایی)، readout (خروجی اندازه‌گیری‌شده مثل بیان ژن یا viability سلولی) و context (بستر آزمایش مثل نوع سلول و پروتکل) استفاده کند. اهمیت این موضوع از آن‌جا ناشی می‌شود که درک روابط علی در سیستم‌های زیستی، زیربنای توسعه درمان‌های جدید، تولید مواد غذایی سازگار با اقلیم، و پاسخ به نیازهای برآورده‌نشده سلامت است. با این حال، انجام همه آزمایش‌های ممکن به دلیل محدودیت‌های فیزیکی و هزینه‌ای غیرممکن است. LPM با ارائه یک معماری جدید که ابعاد perturbation، readout و context را به‌صورت جداگانه و تفکیک‌شده (disentangled) بازنمایی می‌کند، امکان یادگیری از مجموعه‌ای از آزمایش‌های ناهمگن و پیش‌بینی نتایج آزمایش‌های دیده‌نشده را فراهم می‌کند. رویکرد کلی مقاله مبتنی بر یک معماری decoder-only است که برخلاف مدل‌های foundation رایج مثل Geneformer و scGPT که encoder-based هستند، نیازی به استخراج اطلاعات زمینه‌ای از پروفایل‌های بیان ژن ندارد. در عوض، LPM قواعد پاسخ به perturbation را مستقل از ویژگی‌های خاص هر context یاد می‌گیرد. این طراحی به LPM اجازه می‌دهد داده‌های متنوع از جمله تک‌سلولی (single-cell)، بالک (bulk)، مداخلات CRISPR و ترکیبات شیمیایی را بدون افت جامعیت یکپارچه کند. این مقاله بیش از همه برای پژوهشگران حوزه زیست‌شناسی محاسباتی، بیوانفورماتیک، کشف دارو، و متخصصان یادگیری ماشین که روی داده‌های زیستی کار می‌کنند مفید است. همچنین برای پژوهشگران بالینی که به دنبال روش‌های in silico برای غربالگری درمان‌های بالقوه هستند، کاربرد دارد.

آزمایش‌های perturbation نقشی محوری در روشن‌سازی مکانیسم‌های علی حاکم بر رفتار سیستم‌های زیستی ایفا می‌کنند. در این آزمایش‌ها، یک سیستم زیستی (مثلا رده سلولی in vitro) تحت مداخله قرار می‌گیرد و تغییرات حاصل در readoutهای مختلف مانند تعداد ترانسکریپت‌های خاص اندازه‌گیری می‌شود. این آزمایش‌ها به پژوهشگران امکان می‌دهند روابط علی بین مکانیسم‌های مولکولی، ژن‌ها، ترکیبات شیمیایی و فنوتیپ‌های بیماری را برقرار کنند. با ظهور فناوری‌های high-throughput، حجم عظیمی از داده‌های perturbation تولید شده که هزاران مداخله را در انواع مختلف readout و context پوشش می‌دهد. با این حال، این آزمایش‌ها از نظر پروتکل، نوع readout و سیستم مدل بسیار متنوع هستند و معمولا هم‌پوشانی کمی با یکدیگر دارند. چالش اصلی این است که تفکیک اثرات ناشی از تفاوت در context آزمایش از اثرات خود perturbation بسیار دشوار است. این مسئله باعث شده رویکردهای محاسباتی متعددی برای استخراج بینش‌های زیستی از داده‌های perturbation توسعه یابد. بیشتر روش‌های موجود، از جمله GEARS و CPA، بر پیش‌بینی اثرات perturbationهای دیده‌نشده متمرکز هستند. GEARS از بازنمایی‌های ژنی مبتنی بر دانش دامنه برای پیش‌بینی اثرات مداخلات ژنتیکی استفاده می‌کند و CPA اثرات ترکیبات دیده‌نشده از perturbationها شامل داروها و دوزهایشان را پیش‌بینی می‌کند. اخیرا مدل‌های foundation مانند Geneformer و scGPT ظهور کرده‌اند که با استفاده از رمزگذارهای Transformer-based، بازنمایی‌های ژن و سلول را از داده‌های بیان ژن استنتاج می‌کنند. اما این مدل‌ها با دو محدودیت اساسی روبرو هستند: اول، نسبت سیگنال به نویز پایین در غربالگری‌های high-throughput می‌تواند توانایی رمزگذار در استخراج اطلاعات زمینه‌ای قابل اعتماد را محدود کند. دوم، این مدل‌ها عمدتا برای داده‌های ترانسکریپتومیکس طراحی شده‌اند و برای پذیرش انواع دیگر perturbation و readout مانند مداخلات شیمیایی یا viability سلولی ساختار ذاتی ندارند. شکاف دانشی اصلی این است که هیچ روش موجودی نمی‌تواند داده‌های ناهمگن آزمایش‌های perturbation را با انواع مختلف مداخله، readout و context به‌صورت یکپارچه یاد بگیرد. هدف نویسندگان پر کردن این شکاف با ارائه LPM است که داده‌های ناهمگن را از طریق بازنمایی تفکیک‌شده ابعاد P (perturbation)، R (readout) و C (context) یکپارچه می‌کند و از یک معماری decoder-only برای پیش‌بینی پیامدهای آزمایش‌های دیده‌نشده استفاده می‌کند.