Toward life with a 19–amino acid alphabet through generative artificial intelligence design

این مقاله به یکی از پرسش‌های بنیادین زیست‌شناسی مصنوعی می‌پردازد: آیا می‌توان یک سلول زنده با الفبای کمتر از ۲۰ اسید آمینه ساخت؟ همه جانداران شناخته‌شده روی زمین، از باکتری‌ها تا انسان، پروتئین‌های خود را از ۲۰ اسید آمینه استاندارد (canonical amino acids) می‌سازند. این جهان‌شمولی نشان می‌دهد که این عدد ۲۰ در آخرین نیای مشترک همگانی (LUCA) تثبیت شده و از آن زمان تاکنون تغییری نکرده است. اما آیا این عدد یک الزام زیست‌شیمیایی است یا یک تصادف تکاملی؟ نویسندگان این مقاله با ترکیب مدل‌های مولد هوش مصنوعی و مهندسی ژنوم، تلاش کرده‌اند تا یک باکتری Escherichia coli با الفبای ۱۹ اسید آمینه‌ای بسازند. آن‌ها اسید آمینه ایزولوسین (Isoleucine یا Ile) را به عنوان کاندیدای حذف انتخاب کردند و تمام ۳۸۲ جایگاه Ile در پروتئین‌های ریبوزومی این باکتری را با طراحی محاسباتی جایگزین کردند. نتیجه نهایی، یک سلول زنده و پایدار از نظر تکاملی بود که ریبوزوم آن کاملا با ۱۹ اسید آمینه کار می‌کند. اهمیت این کار در گشودن مرزهای جدیدی برای درک قواعد بنیادین حیات است. اگر بتوان یک سلول را با الفبای ساده‌تر ساخت، این پرسش مطرح می‌شود که آیا حیات می‌توانست با مجموعه محدودتری از اسیدهای آمینه آغاز شود؟ همچنین این دستاورد مسیر را برای مهندسی سلول‌های مصنوعی با ویژگی‌های جدید هموار می‌کند. این مقاله برای پژوهشگران زیست‌شناسی مصنوعی، پژوهشگران زیست‌شناسی محاسباتی، مهندسان پروتئین، و دانشجویان علاقه‌مند به طراحی محاسباتی زیست‌ملکول‌ها بسیار مفید است. همچنین برای هر کسی که به پرسش‌های بنیادین درباره منشأ حیات و امکان‌های جایگزین آن علاقه دارد، خواندنی خواهد بود.

از میان حدود ۵۰۰ اسید آمینه موجود در طبیعت، تنها ۲۰ اسید آمینه استاندارد به عنوان بلوک‌های سازنده پروتئین‌ها در همه جانداران به کار می‌روند. تغییرات پساترجمه‌ای (post-translational modifications) مانند فسفریلاسیون و گلیکوزیلاسیون، کارکرد این اسیدهای آمینه را گسترش می‌دهند. در مواردی نادر، باکتری‌ها الفبای خود را با اسید آمینه‌های ۲۱ام (سلنوسیستئین) و ۲۲ام (پیرولیزین) گسترش داده‌اند، اما هیچ جاندار خودتکثیری با الفبای کمتر از ۲۰ اسید آمینه یافت نشده است. چندین خط شواهد از امکان‌پذیری حیات با الفبای محدودتر حمایت می‌کند. برخی اسیدهای آمینه از نظر زیست‌شیمیایی بسیار شبیه‌اند و ممکن است کارکردی همپوشان داشته باشند؛ برای نمونه، اسیدهای آمینه شاخه‌دار (BCAAs) ویژگی‌های آب‌گریز و فضایی مشابهی دارند. مدل‌سازی‌های محاسباتی ساختار پروتئین نشان می‌دهند که تنها ۹ تا ۱۲ اسید آمینه برای کدگذاری تقریبا تمام تاخوردگی‌های پروتئینی کافی است. همچنین نرخ خطای ترجمه ریبوزوم (حدود ۱۰ به توان ۴-) باعث می‌شود حدود ۸ درصد پروتئین‌های سلولی دست‌کم یک اسید آمینه نادرست داشته باشند، بی‌آنکه سلول از کار بیفتد. مطالعات گاه‌شناسی دریافت اسیدهای آمینه نیز نشان می‌دهند که برخی اسیدهای آمینه (مانند گلیسین، آلانین، والین) زودتر و برخی (مانند ایزولوسین، سیستئین، هیستیدین) دیرتر در مسیر تکامل وارد الفبای حیات شده‌اند. شکاف دانشی اصلی این است: آیا می‌توان یک سلول زنده آزاد با الفبای کمتر از ۲۰ اسید آمینه ساخت؟ و اگر بله، چگونه؟ این پرسش با وجود شواهد غیرمستقیم، هرگز به‌صورت تجربی در یک جاندار کامل آزموده نشده بود. دلیل آن دشواری مدل‌سازی و طراحی تغییرات در سطح پروتئوم است — برخلاف جهش‌های هم‌معنا (synonymous mutations) که روی کدون اثر می‌گذارند ولی اسید آمینه را تغییر نمی‌دهند، جایگزینی یک اسید آمینه در سراسر ژنوم نیازمند بازطراحی ساختاری و کارکردی هزاران پروتئین است. پیشرفت‌های اخیر در مدل‌های زبانی پروتئین (protein language models) و مدل‌های مبتنی بر ساختار، برای نخستین بار امکان طراحی محاسباتی در این مقیاس را فراهم کرده‌اند. هدف نویسندگان این بود که با ترکیب مدل‌سازی مولد و زیست‌شناسی مصنوعی، امکان حذف سیستماتیک ایزولوسین از الفبای اسید آمینه E. coli را بررسی کنند و نشان دهند که ریبوزوم می‌تواند تنها با ۱۹ اسید آمینه کار کند.